Raccoon City ha sido destruida bajo las órdenes del gobierno de los Estados Unidos. Después de un período de clandestinidad en un lugar subterráneo, Leon S. Kennedy es reclutado por el Servicio Secreto de los Estados Unidos al enterarse de su supervivencia en el incidente de Raccoon City. Él es enviado a una misión especial para rescatar a Ashley Graham, la hija del presidente, que ha sido secuestrada por una extraña organización. Ella se encuentra en un pueblo rural de Europa, el protagonista viaja allí donde se topa con un grupo de aldeanos violentos que le juran lealtad a Los Iluminados, la organización que secuestró a Ashley, Mientras tanto, Leon es capturado por Bitores Méndez,el jefe de los aldeanos, y le inyecta un parásito conocido como Las Plagas el cual sirve para controlar las mentes de las personas. Al despertar, se da cuenta que está atado de espalda junto con Luis Sera, un exinvestigador del caso. Los dos trabajan juntos para escapar, pero rápidamente se separan para buscar información sobre Ashley.
